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Nature:让抗癌T细胞更有效更持久!新目标RASA2“出戏”
2022-09-01 16:23:39

one体育官网app,one体育官网原标题:自然:让抗癌T细胞更有效更持久!新目标RASA2“出戏”

one体育官网app,one体育官网用于癌症免疫治疗的 T 细胞可能会因对抗癌细胞的任务而耗尽,或者当它们进入肿瘤时被免疫抑制信号“关闭”。靶向基因编辑有可能克服这些限制并增强 T 细胞治疗的功能。

one体育官网app,one体育官网8 月 24 日,在《自然》杂志上发表的一篇论文中,来自加州大学旧金山分校和 Gladstone 研究所的研究人员基于 CRISPR 技术确定了一个可以预防 T 细胞功能障碍的靶基因 RASA2,并表明敲除该基因使T细胞更具“弹性”。 “通过敲除一个基因,我们创造了不仅是有效的肿瘤细胞杀手,而且是更持久的杀手细胞,”研究作者 Julia Carnevale 博士说。

one体育官网app,one体育官网“我们成功地创造了更好、更强、寿命更长的 T 细胞,这将改善血液肿瘤和实体瘤的治疗,”通讯作者之一 Alex Marson 博士说。他与癌症生物学家艾伦·阿什沃思博士共同领导了这项研究。

来源:加州大学旧金山分校官网

在这项工作中,该团队使用 CRISPR 筛选在人类 T 细胞池中一次关闭基因组中的每个基因,他们发现了许多使 T 细胞对肿瘤中常见的免疫抑制微环境产生抵抗力的关键方面候选基因。其中,一种名为 RASA2 的基因引起了研究人员的兴趣,因为它以前从未与免疫细胞功能相关联。

研究人员说:“这是一个尚未探索的 T 细胞生物学部分,通过关注 RASA2,我们想知道控制该基因在人类 T 细胞中的表达是否会使其成为一种更敏感的免疫疗法。”

接下来,该团队创建了 RASA2 敲除 T 细胞,然后通过反复将这些 T 细胞暴露于癌细胞和肿瘤微环境模型,对其进行各种“压力测试”。

他们将这些细胞的性能与仍然含有功能性 RASA2 基因的原始治疗性 T 细胞的性能进行了比较,发现在原始细胞失去抗癌能力后很长时间内,被 RASA2 敲除的细胞仍然“疲倦”。 RASA2 的消融增强了 T 细胞对抗原的敏感性,并改善了 CAR-T 和 TCR-T 细胞的效应功能和持久性。此外,抗原特异性 T 细胞中 RASA2 的消耗可以增强肿瘤控制并延长血液学和实体瘤的多个临床前模型中的生存​​期。这些发现是一致的。

T 细胞中的 RAS 信号传导和下游转录程序。 RAS 信号传导是 T 细胞中控制细胞活化、增殖和分化的多种途径的主要交叉点。 RASA2 减弱 RAS 信号。 (来源:自然)

研究人员还确定了 RASA2,一种 RasGTPase 激活蛋白 (RasGAP),作为人类 T 细胞中的信号检查点,在急性 T 细胞受体刺激时下调,并随着慢性抗原暴露而逐渐增加。 “消除 RASA2 的细胞仍然是致命的,”Carnevale 说。 “我们似乎在系统中找到了‘刹车’,释放‘刹车’可以释放这些治疗细胞的潜力。”

在发现这个有希望的目标后,Carnevale 及其同事正在临床前模型中对其进行研究,以简化其功效并评估其安全性。这是该研究的一个重要方面,因为需要确保当 RASA2 的“制动”作用被消除时,T 细胞只识别和攻击癌细胞,而不是健康细胞。

该研究团队还与该研究所的其他实验室合作,通过将几种新技术与 RASA2 消除相结合来改进现有的 T 细胞疗法,为临床试验奠定基础。 “即使在最好的情况下,免疫疗法也不适用于所有患者,并且有很多复发的例子,”Carnevale 说。 “如果我们能够通过找到正确的方法来扩大这种治疗边界的范围,与 T 细胞重新建立联系,那将是令人兴奋的。”

Marson 总结道:“这项研究指出了 RASA2 在免疫学中的一个以前未被探索的作用。利用 CRISPR 技术研究基因组中的每一个基因,类似的系统研究不仅将加速癌症疗法的设计,还有助于设计更好治疗的细胞药物疾病范围从自身免疫性疾病到传染病。”

本文链接:https://www.360worldcare.com/medical.article-2906-12.html

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